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第一世代抗精神病薬─治療における位置づけ

分類方法

第一世代（定型）抗精神病薬（FGA）と第二世代（非定型）抗精神病薬（SGA）は，明確に区別することはできない。両薬剤群は，薬理効果および副作用プロファイルの点で均一ではない。FGAは1990年より前に臨床導入された薬剤で，急性錐体外路症状（EPS），高プロラクチン血症，長期的に投与する場合には遅発性ジスキネジア（TD）を起こす可能性がある。SGA（1990年以降に臨床導入）は，上記のような副作用とほとんどまたは全く関連しないとされている。しかし，実際にはほとんどのSGAが用量依存的にEPSを呈し，一部には高プロラクチン血症（FGAより重度になる場合がしばしばある）を起こす薬剤もあり，すべての薬剤が遅発性ジスキネジアを引き起こすが，発現率はFGAより低い。SGAは，代謝および心臓の合併症に関連する傾向にあるが1-3，これはすべてのSGAに当てはまるわけではなく，一部のFGAにも当てはまる。複雑なことに，FGAでも用量を慎重に調整すれば副作用を起こさず治療効果を得ることができ4，十分な低用量で用いれば必然的にFGAがSGAに変わる可能性があることが示唆されている（しかし反対のエビデンスも多い5-7）。

これらのことから，いわゆる「FGA」と「SGA」を別のグループとして分類することは賢明ではなく，実用的でないとみられる。FGAとSGAの最も重要な違いは，急性EPSに関連する治療域の幅の違いである。例えば，ハロペリドールは錐体外路副作用（EPSE）を引き起こすことなく有効性を示す用量範囲が極めて狭い（おそらく4.0-4.5mg/日）が，オランザピンでは，概してEPSEを生じない用量範囲が広い（5-40mg/日）。

神経科学に基づく命名法（NbN）1, 2（iPhone等の機器用の無料アプリがある）の使用により，FGAかSGAかを分類する必要がなくなり，各薬剤をその薬理活性によって記載することが可能になる。NbNをさらに幅広く活用することによって，間違いなく各薬剤の作用に対する理解が改善され，おそらく将来的には，重複するような分類も未然に防ぐことができるだろう。

従来の抗精神病薬の役割

FGAは依然として統合失調症の治療において重要な役割を果たしている。例えば，クロルプロマジンやハロペリドールは頓用として（「随時・必要時に」）頻繁に選択され，ハロペリドール，zuclopenthixol，flupentixolのデポ剤は一般的に処方されている。SGAに対して忍容性が低い場合（通常は代謝性の変化がある場合），または患者の希望がある場合，FGAはSGAの代替として有用である。FGAは，クロザピン以外のSGAに比べて効果が低いかもしれない（amisulpride，オランザピン，リスペリドン等は効果がやや高い3, 4）。しかし，治療の有効性の差は小さいとみられる。2件の大規模な実用研究CATIE8およびCUtLASS5により，SGAとFGA（主にペルフェナジンとスルピリド）には大きな違いはないことが示されている。

FGAの主な欠点は，必然的に，急性EPS，高プロラクチン血症，遅発性ジスキネジアである。高プロラクチン血症を回避することは実際にはおそらく不可能であり（有効となる用量が高プロラクチン血症を引き起こす用量に近い），無症状であっても，高プロラクチン血症は視床下部の機能に大きく影響すると考えられる6。また，性機能障害とも関連するが7，SGAの自律神経系に対する作用によっても性機能障害が生じる可能性があることに注意する8。また，一部のSGA（リスペリドン，パリペリドン，amisulpride）はFGAよりさらにプロラクチンを増加させる9。

FGAはすべて，強力なドパミン拮抗薬であり，不快を誘発する可能性が高い10。このため，おそらくFGAはSGAよりもQOLにおけるベネフィットが小さい11。

遅発性ジスキネジアの頻度については，SGAよりFGAの方が高いとみられるが12-15（「非定型」の定義は困難であるが），このことにも不確実さは残り15-17，投与するFGAの用量が重要な因子となる。SGAのなかでは，部分作動薬は遅発性ジスキネジアのリスクが最も低いと考えられる18。重篤な副作用のリスクを減らすためには，患者の状態を注意深く観察し，最小有効量を処方することが重要である19, 20。しかし，十分な注意を払っても，FGAによる遅発性ジスキネジアのリスクは許容できないほど高いと考えられる21。

SGAおよび慎重に投与したFGAの利点を比較した例として，パルミチン酸パリペリドンと低用量のデカン酸ハロペリドールを比較した最近の試験がある22。体重増加とプロラクチンの変化はパリペリドンの方がハロペリドールよりも大きく，またハロペリドールでは，アカシジアとパーキンソニズムの発生頻度が有意に高く，遅発性ジスキネジアの発生率も数値的に高かったが，実際の有効性については同等であった。

（谷　英明）

参照文献
  1. Blier P, et al. Progress on the neuroscience-based nomenclature （NbN） for psychotropic medications. Neuropsychopharmacology 2017; 42:1927–1928.
  2. Caraci F, et al. A new nomenclature for classifying psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol 2017; 83:1614–1616.
  3. Davis JM, et al. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553–564.
  4. Leucht S, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009; 373:31–41.
  5. Jones PB, et al. Randomized controlled trial of the effect on quality of life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study （CUtLASS 1）. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1079–1087.
  6. Smith S, et al. The effects of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J Clin Psychopharmacol 2002; 22:109–114.
  7. Smith SM, et al. Sexual dysfunction in patients taking conventional antipsychotic medication. Br J Psychiatry 2002; 181:49–55.
  8. Aizenberg D, et al. Comparison of sexual dysfunction in male schizophrenic patients maintained on treatment with classical antipsychotics versus clozapine. J Clin Psychiatry 2001; 62:541–544.
  9. Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382:951–962.
  10. King DJ, et al. Antipsychotic drug-induced dysphoria. Br J Psychiatry 1995; 167:480–482.
  11. Grunder G, et al. Effects of first-generation antipsychotics versus second-generation antipsychotics on quality of life in schizophrenia: a double-blind, randomised study. Lancet Psychiatry 2016; 3:717–729.
  12. Tollefson GD, et al. Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapine or haloperidol. Am J Psychiatry 1997; 154:1248–1254.
  13. Beasley C, et al. Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive dyskinesia in patients with schizophrenia during long-term treatment with olanzapine or haloperidol. Br J Psychiatry 1999; 174:23–30.
  14. Correll CU, et al. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry 2004; 161:414–425.
  15. Novick D, et al. Tolerability of outpatient antipsychotic treatment: 36-month results from the European Schizophrenia Outpatient Health Outcomes （SOHO） study. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19:542–550.
  16. Halliday J, et al. Nithsdale Schizophrenia Surveys 23: movement disorders. 20-year review. Br J Psychiatry 2002; 181:422–427.
  17. Miller DD, et al. Extrapyramidal side-effects of antipsychotics in a randomised trial. Br J Psychiatry 2008; 193:279–288.
  18. Carbon M, et al. Tardive dyskinesia prevalence in the period of second-generation antipsychotic use: a meta-analysis. J Clin Psychiatry 2017; 78:e264–e278.
  19. Jeste DV, et al. Tardive dyskinesia. Schizophr Bull 1993; 19:303–315.
  20. Cavallaro R, et al. Recognition, avoidance, and management of antipsychotic-induced tardive dyskinesia. CNS Drugs 1995; 4:278–293.
  21. Oosthuizen P, et al. A randomized, controlled comparison of the efficacy and tolerability of low and high doses of haloperidol in the treatment of first-episode psychosis. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7:125–131.
  22. McEvoy JP, et al. Effectiveness of paliperidone palmitate vs haloperidol decanoate for maintenance treatment of schizophrenia: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 311:1978–1987.