モーズレイ処方ガイドライン第14版（The Maudsley PrescribingGuidelines inPsychiatry 14thEdition）menu open
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喫煙と向精神薬

タバコの煙には，一部の肝酵素（特にCYP1A2）を誘導する多環式芳香族炭化水素が含まれている1。この他に喫煙によって誘導される可能性がある酵素は，CYP2C19と，場合によってはCYP3A4，そしてUGT（グリコシルトランスフェラーゼ）のいくつかの分子種である2。酵素誘導の程度は，喫煙の回数と種類，煙の吸入の程度で決まる3。喫煙は精神科で用いられる一部の薬剤の血漿中濃度を有意に低下させるため，喫煙者には非喫煙者よりも高用量を投与する必要がある。喫煙によるCYP2E1誘導はアルコール代謝にも影響を及ぼす可能性がある3。

喫煙を止めると，酵素活性はほぼ2日毎に半減する4（ニコチン補充療法や電子タバコの影響は受けない）。禁煙すると，この酵素の影響を受ける薬剤の血漿中濃度が大幅に上昇することもあるため，通常は薬剤の減量が必要になる。喫煙を再開すれば酵素活性が上昇し，薬剤の血漿中濃度が低下し，薬剤の増量が必要になる。このプロセスは複雑であり，作用の予測は困難である。いうまでもなく，完全に禁煙を達成できる者は少ないため，間欠的な喫煙と禁煙への試みを繰り返すことになり，プロセスはより一層複雑になる。したがって，血漿中濃度（有用な場合），臨床経過，副作用の重症度を厳密にモニタリングすることが不可欠である。

以下の表に，喫煙/禁煙の影響を受けることが知られている向精神薬の詳細を示す。

薬剤 喫煙の影響 禁煙時の対策 喫煙再開時の対策
agomelatine5 血漿中濃度が低下する 厳密にモニタリングする
薬剤の減量が必要な場合もある 		過去喫煙時の用量で再開することを検討する
ベンゾジアゼピン系薬剤3, 6 血漿中濃度が0-50％低下する（薬剤および喫煙状態によって異なる） 厳密にモニタリングする
1週間かけて最大25％減量することを検討する		 厳密にモニタリングする
喫煙時の「通常」用量で再開することを検討する
カルバマゼピン3 不明だが，喫煙によって血漿中濃度がわずかに低下する可能性がある 副作用の重症度の変化をモニタリングする 血漿中濃度をモニタリングする
クロルプロマジン3, 6, 7 血漿中濃度が低下するが，その推定値にはばらつきがある 厳密にモニタリングする。薬剤の減量を検討する 厳密にモニタリングする。過去喫煙時の用量で再開することを検討する
クロザピン8-13 血漿中濃度が最大50％低下する
バルプロ酸の投与を受けているケースでは，さらに大きく低下する可能性がある。フルボキサミンの併用により影響は解消する14 		禁煙前に血漿中濃度を測定する。禁煙したら，元の投与量の約75％になるまで（1週間かけて）用量を徐々に減量する（すなわち25％の減量）。禁煙から1週間後に血漿中濃度を再度測定する。さらなる減量を検討する 喫煙再開前に血漿中濃度を測定する。過去喫煙時の用量に達するまで，1週間かけて増量する。血漿中濃度の測定を継続する。増量しても血中濃度が低下する場合は精神状態の悪化がよくみられる15
doxepin2, 16 血漿中濃度が約25％低下する（nordoxepin代謝物濃度が上昇） 厳密にモニタリングする
薬剤の減量が必要な場合もある 		過去の用量で再開することを検討する
デュロキセチン17, 18 血漿中濃度が最大50％低下する可能性がある 厳密にモニタリングする
薬剤の減量が必要な場合もある 		過去喫煙時の用量で再開することを検討する
エスシタロプラム19 実臨床では，喫煙者は高用量を投与されていても血中濃度が低い
血中濃度が最大50％低下する可能性がある（CYP2C19の誘導によると考えられる） 		厳密にモニタリングする
薬剤を25％減量することを検討する 		厳密にモニタリングする
喫煙時の用量で再開する
フルフェナジン20 血漿中濃度が最大50％低下する 禁煙したら，薬剤を25％減量する。その後4-8週間にわたって注意深くモニタリングする。さらなる減量を検討する 喫煙再開時には，過去喫煙時の用量まで増量する
フルボキサミン21 血漿中濃度が約1/3低下する
厳密にモニタリングする
薬剤の減量が必要な場合もある 		過去のレベルまで投与量増量が必要な場合もある
ハロペリドール22, 23 血漿中濃度が約25-50％低下する 薬剤を約25％減量する。注意深くモニタリングする。さらなる減量を検討する 喫煙再開時には，過去喫煙時の用量まで増量する
loxapine24（吸入） 半減期が15.7時間から13.6時間に短縮する モニタリングを行う モニタリングを行う
ミルタザピン25 はっきりとしないが，影響はほとんどないと思われる モニタリングを行う モニタリングを行う
オランザピン13, 26-29 血漿中濃度が最大50％低下する 禁煙前に血漿中濃度を測定する。禁煙したら，薬剤を25％減量する。禁煙の1週間後に血漿中濃度を再度測定する。さらなる減量を検討する 喫煙再開前に血漿中濃度を測定する。過去喫煙時の用量に達するまで，1週間かけて増量する。血漿中濃度を再度測定する
リスペリドン/パリペリドン2, 30 喫煙者では活性体濃度がおそらく低い
影響は小さい（CYP3A4の誘導によると考えられる） 		厳密にモニタリングする 厳密にモニタリングする
トラゾドン31 血漿中濃度が約25％低下する 鎮静作用の増強をモニタリングする。薬剤の減量を検討する 厳密にモニタリングする。薬剤の増量を検討する
三環系抗うつ薬3, 6 血漿中濃度が25-50％低下する 厳密にモニタリングする。1週間かけて10-25％減量することを検討する。さらなる減量を検討する 厳密にモニタリングする。過去喫煙時の用量で再開することを検討する
zuclopenthixol32, 33 はっきりしないが，影響はほとんどないと思われる モニタリングを行う モニタリングを行う

注：上記のように肝酵素を誘導するのはタバコの喫煙のみである。ニコチン補充療法，電子タバコ類（多環式芳香族化合物を含まない）は，酵素活性に影響を与えない［実例はBlackerの論文（2020年）34を参照のこと］。

＜編集協力者コメント＞

本邦では，ルーチンでの血中濃度測定を施行できる向精神薬は少ないため，喫煙や禁煙による血中濃度の変化を測定することは実臨床では難しい。よって，向精神薬使用時にはその効果や副作用に対する喫煙や禁煙の影響を常に念頭に置くべきである。

（吉田　和生）

参照文献
  1. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm 2007; 64:1917–1921.
  2. Scherf-Clavel M, et al. Analysis of smoking behavior on the pharmacokinetics of antidepressants and antipsychotics: evidence for the role of alternative pathways apart from CYP1A2. Int Clin Psychopharmacol 2019; 34:93–100.
  3. Desai HD, et al. Smoking in patients receiving psychotropic medications: a pharmacokinetic perspective. CNS Drugs 2001; 15:469–494.
  4. Faber MS, et al. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:178–184.
  5. Servier Laboratories Limited. Summary of Product Characteristics. Valdoxan (Agomelatine) 2020; https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21830 .
  6. Miller LG. Recent developments in the study of the effects of cigarette smoking on clinical pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 1989; 17:90–108.
  7. Goff DC, et al. Cigarette smoking in schizophrenia: relationship to psychopathology and medication side effects. Am J Psychiatry 1992; 149:1189–1194.
  8. Haring C, et al. Influence of patient-related variables on clozapine plasma levels. Am J Psychiatry 1990; 147:1471–1475.
  9. Haring C, et al. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology 1989; 99 Suppl:S38–S40.
  10. Diaz FJ, et al. Estimating the size of the effects of co-medications on plasma clozapine concentrations using a model that controls for clozapine doses and confounding variables. Pharmacopsychiatry 2008; 41:81–91.
  11. Murayama-Sung L, et al. The impact of hospital smoking ban on clozapine and norclozapine levels. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:124–126.
  12. Cormac I, et al. A retrospective evaluation of the impact of total smoking cessation on psychiatric inpatients taking clozapine. Acta Psychiatr Scand 2010; 121:393–397.
  13. Tsuda Y, et al. Meta-analysis: the effects of smoking on the disposition of two commonly used antipsychotic agents, olanzapine and clozapine. BMJ Open 2014; 4:e004216.
  14. Augustin M, et al. Effect of fluvoxamine augmentation and smoking on clozapine serum concentrations. Schizophr Res 2019; 210:143–148.
  15. Qurashi I, et al. Changes in smoking status, mental state and plasma clozapine concentration: retrospective cohort evaluation. BJPsych Bulletin 2019; 43:271–274.
  16. Ereshefsky L, et al. Pharmacokinetic factors affecting antidepressant drug clearance and clinical effect: evaluation of doxepin and imipramine–new data and review. Clin Chem 1988; 34:863–880.
  17. Fric M, et al. The influence of smoking on the serum level of duloxetine. Pharmacopsychiatry 2008; 41:151–155.
  18. Augustin M, et al. Differences in duloxetine dosing strategies in smoking and nonsmoking patients: therapeutic drug monitoring uncovers the impact on drug metabolism. J Clin Psychiatry 2018; 79:17m12086.
  19. Scherf-Clavel M, et al. Smoking is associated with lower dose-corrected serum concentrations of escitalopram. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:485–488.
  20. Ereshefsky L, et al. Effects of smoking on fluphenazine clearance in psychiatric inpatients. Biol Psychiatry 1985; 20:329–332.
  21. Spigset O, et al. Effect of cigarette smoking on fluvoxamine pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:399–403.
  22. Jann MW, et al. Effects of smoking on haloperidol and reduced haloperidol plasma concentrations and haloperidol clearance. Psychopharmacology 1986; 90:468–470.
  23. Shimoda K, et al. Lower plasma levels of haloperidol in smoking than in nonsmoking schizophrenic patients. Ther Drug Monit 1999; 21:293–296.
  24. Takahashi LH, et al. Effect of smoking on the pharmacokinetics of inhaled loxapine. Ther Drug Monit 2014; 36:618–623.
  25. Grasmader K, et al. Population pharmacokinetic analysis of mirtazapine. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60:473–480.
  26. Carrillo JA, et al. Role of the smoking-induced cytochrome P450 (CYP)1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady-state concentration of olanzapine. J Clin Psychopharmacol 2003; 23:119–127.
  27. Gex-Fabry M, et al. Therapeutic drug monitoring of olanzapine: the combined effect of age, gender, smoking, and comedication. Ther Drug Monit 2003; 25:46–53.
  28. Bigos KL, et al. Sex, race, and smoking impact olanzapine exposure. J Clin Pharmacol 2008; 48:157–165.
  29. Lowe EJ, et al. Impact of tobacco smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatment. Ann Pharmacother 2010; 44:727–732.
  30. Schoretsanitis G, et al. Effect of smoking on risperidone pharmacokinetics – a multifactorial approach to better predict the influence on drug metabolism. Schizophr Res 2017; 185:51–57.
  31. Ishida M, et al. Effects of various factors on steady state plasma concentrations of trazodone and its active metabolite m-chlorophenylpiperazine. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10:143–146.
  32. Jann MW, et al. Clinical pharmacokinetics of the depot antipsychotics. Clin Pharmacokinet 1985; 10:315–333.
  33. Jorgensen A, et al. Zuclopenthixol decanoate in schizophrenia: serum levels and clinical state. Psychopharmacology 1985; 87:364–367.
  34. Blacker CJ. Clinical issues to consider for clozapine patients who vape: a case illustration. Focus (American Psychiatric Publishing) 2020; 18:55–57.